ТОМ 29, БРОЈ 2 • ЈУНИ 2025. Целосно издание »
Испитување на активноста на LRRK2 киназата кај моноцити добиени од пациенти кои носат азиски варијанти на LRRK2, G2385R и R1628P
Патување на соработка и откритија
Добивањето на наградата за јуниор на AOPMC 2025 беше една од најзначајните пресвртници во моето докторско патување. Иако ова признание е поврзано со моето докторско истражување, тоа е, пред сè, доказ за моќта на соработката и неверојатната поддршка што ја добив од менторите, соиграчите и колегите.
Оваа работа не би била можна без водството и охрабрувањето на моите ментори - проф. Аи Хуеј Тан; проф. Шен-Јанг Лим; д-р Леи Ченг Лит; и проф. Азлина Ахмад-Ануар - како и посветеноста на нашиот истражувачки тим: Џија Веи Хор, Ји Вен Тај, Анис Надира Хаирул Ануар, Џија Лун Лим, Џана Зулкефли и Синди Љу. Исто така, длабоко сум благодарен на д-р Естер Самлер, проф. д-р Дарио Алеси, Кирстен Блек, Неринга Пратушевичиуте и Каролина Зеневичиуте од Универзитетот во Данди за нивната експертиза и поддршка во текот на целиот овој проект.
Како започна сето тоа
Се верува дека патогените мутации во генот LRRK2 придонесуваат за патогенезата на Паркинсоновата болест (ПБ) со зголемување на активноста на LRRK2 киназата, што ја прави инхибицијата на LRRK2 киназата ветувачка терапевтска стратегија. Возбудливо е што фосфорилацијата на Rab10 на треонин 73 (pRab10Thr73) неодамна се појави како робустен биомаркер за активноста на LRRK2 киназата, додека фосфорилацијата на LRRK2 на серин 935 (pLRRK2Ser935) служи како фармакодинамски маркер за проценка на инхибицијата на LRRK2 киназата. Сепак, овие потенцијални биомаркери за клинички испитувања на LRRK2 се испитувани само во човечки биопримероци од LRRK2 G2019S и R1441G (чести кај популациите со ПБ од европско потекло), но не и кај LRRK2 G2385R и R1628P, кои секој од нив влијае на 5-10% од азиските популации со ПБ.
Користејќи малезиски примероци внимателно собрани и биобанкирани во текот на изминатата деценија, скриниравме 2,734 случаи на Паркинсонова болест (ПД) и регрутиравме речиси 250 учесници, вклучувајќи манифестирачки носители (PD-G2385R, PD-R1628P или обете G2385R+R1628P), како и пациенти со идиопатски ПД (иПД) со иста возраст и пол и здрави контроли (ХК) негативни за обете варијанти. Сите учесници беа подложени на детални клинички проценки, вклучувајќи MDS-UPDRS, CISI-PD и MoCA, а беа собрани и примероци од крв за непосредна изолација на моноцити.
Соработка помеѓу Универзитетот Малаја, Малезија и Универзитетот во Данди, Велика Британија
Потоа, лизатите од моноцити беа испратени на Универзитетот во Данди за понатамошна анализа. Таму имавме можност да работиме под д-р Естер Самлер и проф. Дарио Алеси, изведувајќи имуноблотинг анализи за мерење на нивоата на pRab10Thr73 и pLRRK2Ser935. Нашата тримесечна пракса во Данди не само што беше научно збогатувачка, туку и лично значајна. Бевме топло пречекани од тимот, кој великодушно ги сподели своите знаења, увиди и ресурси. Нивната отвореност и дух на соработка му дадоа вистинско значење на концептот на „отворена наука“ - принцип за кој често слушав, но навистина го ценев преку ова искуство.
Она што го најдовме
Нашите резултати покажаа значително повисоки нивоа на pRab10Thr73 во групите PD-G2385R и PD-G2385R+R1628P во споредба со HC, но не и во групите iPD или PD-R1628P. Овие наоди се во согласност со претходните in vivo податоци кои известуваат за ~2 пати зголемување на pRab10Thr73 во клетките HEK293 кои ја експресираат варијантата G2385R во споредба со LRRK2 од див тип. Имено, забележавме значителна меѓуиндивидуална варијабилност во нивоата на pRab10Thr73 во сите групи, што сугерира дека дополнителни генетски или фактори на животната средина може да ја модулираат активноста на киназата во рамките на оваа кохорта. Заедно, нашите наоди укажуваат дека варијантата G2385R може да придонесе за зголемена активност на LRRK2 киназата кај PD и ја истакнуваат вредноста за биохемиска стратификација надвор од генотипизацијата на пациентите во идните истражувања.
Срдечна благодарност
Би сакале да ја изразиме нашата искрена благодарност до Фондацијата „Мајкл Џ. Фокс“ за нивната дарежлива поддршка, која го овозможи заедничкиот истражувачки напор меѓу двете институции. Најважно од сè, сме им неизмерно благодарни на пациентите, нивните семејства и лицата што се грижат за нив кои избраа да учествуваат и покрај предизвиците со кои се соочуваат поради Паркинсоновата болест. Нивниот придонес е во срцето на оваа работа и продолжува да ги инспирира нашите напори на секој чекор од патот.
Прочитајте повеќе Движење напред :