Есенцијален тремор и дистонија: студијата TITAN

[00 00 39] Д-р Роберто Еро: Ти благодарам, Сара

[00 00 40] Д-р Сара Шефер: Би сакал да почнам со преглед на терминологијата. Постојат многу термини, тие се чини дека се во флуктуација. Слушате секакви работи, есенцијален тремор или чист тремор, тремор со меки дистонични знаци, тремор со дистонија, тремор поврзан со дистонија, дистоничен тремор, тремор плус, итн.

Сигурен сум дека ми недостасуваат некои информации. Можете ли да ја разгледате терминологијата и да им кажете на нашите читатели што е најактуелно во однос на тоа како треба да ги опишуваат и категоризираат овие пациенти?

[00 01 14] Д-р Роберто Еро: Да, во право си. Терминологијата во овој поглед има тенденција да се комплицира. За да го поедноставиме, можеме да кажеме дека од една страна имаме тремор во форма на етеричен тремор, што е изолиран синдром на тремор, а од друга страна тремор во комбинација со дистонија, каде што треморот е всушност поврзан со друг моторен знак, односно дистонија. Најновиот консензус за тремор објавен во 2018 година дополнително предложи стратификација на пациентите со тремор во форма на етеричен тремор во она што јас го нарекувам чиста форма во која пациентите го имаат само основниот фенотип на тремор во горните екстремитети и тремор во форма на етеричен тремор плус кога пациентот дополнително покажува или тремор во мирување или таканаречени меки знаци.

Ова се суптилни невролошки наоди со неизвесна врска со синдромот на тремор. Како што се субјективни поплаки за меморијата, [00:02:00] тешкотии со тандемската порта или навистина суптилна дистонија. Причината за ова беше да се исчисти, така да се каже, групата пациенти со чисто ET со цел да се олесни истражувањето на оваа група, со оглед на претходните неуспеси во оваа област.

Кога станува збор за тремор во комбинација со дистонија, предлог што произлегува од старата класификација на тремор, кој беше прифатен и од класификацијата на дистонија, беше да се стратификува оваа група пациенти на оние со дистоничен тремор, кај кои треморот и дистонијата се колокализирани, и оние со тремор поврзан со дистонија, кај кои двата феномена не се локализираат, на пример кога имаме пациенти со цервикална дистонија и тремор на горните екстремитети.

Вториот предлог се појави кога сè уште имаше отворена дебата за природата на треморот кај дистонијата, но мислам дека сега е застарен и немаме робусни емпириски докази за да ги разликуваме дистоничниот тремор и треморот поврзан со дистонија. Едно прашање овде, верувам, е во врска со употребата на терминот дистоничен тремор врз основа на феноменологијата на треморот и во отсуство на јасен дистониски преглед.

Ова се случи поради погрешно толкување на стар труд од Стен Фан во кој тој ја опишал феноменологијата на треморот во контекст на дистонија и известувал за динамичката варијација на треморот во релација.

до волеви движења, односно треморот се влошува ако пациентите се обидат да се движат спротивно од насоката предизвикана од дистонијата. Со текот на времето, некои автори почнале да го користат овој концепт, како и други феноменолошки карактеристики кои потсетуваат на тремор во комбинација со дистонија, за да го наречат треморот дистоничен, дури и во отсуство на дистонија при преглед.

Иако можеби се согласувам со овој пристап, ова во моментов не е формално прифатено ниту од консензусот за тремор ниту од дистонија. И затоа не треба да се користи во таква смисла за да се избегне забуна во оваа област.

[00 03 49] Д-р Сара Шефер: Во ред. Па, тоа сигурно малку ги разјаснува работите. Иако се чини дека терминологијата може да продолжи да се менува со текот на времето додека луѓето се расправаат за овие различни [00:04:00] суптилности.

[00 04 00] Д-р Роберто Еро: Да, навистина има многу дебати, особено за ET плус. Значи, можеби повторно ќе се промени во иднина. Но, засега, ова е она што го имаме во наши раце.

[00 04 13] Д-р Сара Шефер: Да преминеме на вашата конкретна студија, можете ли да ни кажете што е TITAN и што е вклучено во собирањето податоци во рамките на мрежата TITAN? Поточно, како пациентите во оваа мрежа се категоризираат како ET, чист ET или ET со меки дистонични знаци итн.? Дали е тоа според клиничката документација? Дали се снимани на видео?

Дали има повеќе рецензенти или само еден експерт рецензент? ET, знаете, како еден вид чадор во клиничката пракса со различни невролози, па дури и специјалисти за нарушувања на движењето кои забележуваат различни степени на дистонија или едноставно ги групираат сите во ET. Лично, видов во видео рунди, лекари за движење кои се расправаат околу тоа дали мала депресија на палецот, на пример, се смета за дистонија или не.

Па, како беа категоризирани овие пациенти што ги користевте за вашата студија?

[00 05 06] Д-р Роберто Еро: Значи, Италијанската мрежа за тремор е мултицентрична платформа за собирање податоци. Целта е проспективно да се процени феноменологијата и природната историја на различни синдроми на тремор, освен треморот поврзан со Паркинсонова болест, и да послужи како основа за идни етиолошки, патофизиолошки и терапевтски истражувања.

Пациентите се класифицираат според тековните дијагностички критериуми, што може да се смета за пристрасност својствена за секое истражување на тремор во отсуство на дијагностички биомаркери. Основниот протокол не бара повеќе оценувачи за да се потврди дијагнозата, но исто така собираме видео документација за овие пациенти, така што во иднина ќе можеме да ја тестираме веродостојноста на клиничката дијагноза.

Несогласувањето меѓу експертите околу клиничката дијагноза во областа на треморот е добро познат феномен, кој делумно зависи од стручноста на проценувачот. Вклучувањето на повеќе центри со различна експертиза, имено за есенцијален тремор или за дистонија, во извесна смисла може да ја ублажи целокупната дијагноза на кој било од синдромите на тремор.

Она што треба да се смета за дистонија е навистина едно од проблемите во оваа област, и затоа мислам дека ни се потребни лонгитудинални евалуации на овие пациенти за да видиме дали тие понатаму развиваат очигледна дистонија или не, а ова е една од целите на насловот.

[00 06 21] Д-р Сара Шефер: И што направи вашата група со податоците од ТИТАН?

[00 06 27] Д-р Роберто Еро: Како што споменав, новата класификација на тремор ја воведе стратификацијата во групата на ET во чисти и плус форми земени како целина. Категоријата ET плус може да биде сиво поле, кое ќе ги групира различните подгрупи на пациенти.

Обратно, постојат прелиминарни докази дека тремор плус дистоничните знаци на тремор може да бидат послични на снимање со тремор во комбинација со дистонија отколку со тремор. Целта на ова истражување беше затоа да се бараат сличности и разлики помеѓу тремор плус дистоничните знаци, со што се исклучува тремор плус со други знаци [00:07:00] и чист тремор и тремор во комбинација со дистонија.

[00 07 04] Д-р Сара Шефер: И што најде?

[00 07 06] Д-р Роберто Еро: Мислам дека главните наоди лоцирани во групата на меки дистонични знаци плус меки дистонични знаци беа голем број заеднички карактеристики со групата на тремор во комбинација со дистонија, вклучувајќи ја тенденцијата треморот кај меките дистонични знаци да се ко-локализира, што може да ја поткрепи нивната дистонична природа. Сепак, откривме и некои сличности со групата на чисти меки дистонични знаци, што укажува дека во голем број случаи, она што го сметаме за меки дистонични знаци може да бидат физиолошки отстапувања од нормалноста.

Ова укажува дека постои хетерогеност дури и во рамките на оваа група, и затоа мора да ја истражиме оваа варијабилност со употреба на неклинички маркери.

[00 07 46] Д-р Сара Шефер: Многу од наодите во трудот не ми беа многу изненадувачки, вклучувајќи го и тоа што доминантниот почеток на горните екстремитети беше пронајден повеќе кај есенцијалниот тремор наспроти симптомите на средната линија кај [00:08:00] тремор во комбинација со дистонија. И дека специфичноста на задачата и присуството на сензорни трикови беа повисоки. Во групата тремор во комбинација со дистонија, како што може да се очекува, дали имаше изненадувања за вас? 

[00 08 14] Д-р Роберто Еро: Па, кога првпат почнав да ги разгледувам податоците, се потрудив да немам никакви предрасуди и живо се сеќавам на силна дебата меѓу експертите на една конференција за вредноста на истражувањата спроведени пред да биде објавена новата класификација на тремор. Она што сакам да го кажам е дека новата класификација на тремор ја ревидираше нозологијата на синдромите на тремор, особено на ET, така што претходно собраните информации мораа повторно да се тестираат на новите категории на тремор.

Како такво, за мене не беше навистина изненадување што енергетската реакција (ЕТ), како што е моментално дефинирана, имаше најнизок одговор на алкохол. Овој концепт на реакција на алкохол кај ЕТ произлезе од старо истражување кое го споредува ЕТ со тремор поврзан со Паркинсонова болест (ПД), и знаеме дека кај ПД треморот не реагира на алкохол, па затоа се имплицираше дека ЕТ [00:09:00] реагира на алкохол, за разлика од Паркинсонова болест.

Сепак, во тие денови, немаше многу свест за треморот во комбинација со дистонија. Оваа карактеристика на реакцијата на алкохол е докажана како недоследна и всушност повеќе не се смета за поддржувачки критериум за дијагноза на етеричен тремор. Мислам дека поентата овде е дека во рамките на секој синдром на тремор може да има варијабилност и ако ја земеме реакцијата на алкохол како индикација за патофизиолошкиот механизам. Без оглед на фенотипското ниво, би можеле да ја искористиме за тестирање на некои лекови, како што се молекули на алкохол со долг синџир или натриум оксипат, во клиничко испитување од типот „чадор“, каде што ги вклучувате пациентите со тремор не врз основа на нивната дијагноза, туку врз основа на оваа карактеристика на реакцијата на алкохол.

Во врска со треморот на средната линија на почетокот, можеби се сеќавате дека овие пациенти честопати се сметале дека имаат есенцијален тремор на главата или гласот, дефиниција која повеќе не е дозволена според консензусот. И еве го слојот на докази дека тие имаат поголема веројатност да развијат тремор во комбинација со дистонија.

Во врска со специфичноста на задачата на почетокот, или со други зборови, специфичните тремори на задачата, дебатата е сè уште отворена. И тие всушност се категоризирани одделно и од треморот на тремор (ET) и од дистоничниот тип на тремор во новата класификација. Тука покажавме дека овие пациенти може да ја изгубат својата специфичност на задачата со текот на времето, но не мора нужно да напредуваат во развој на очигледна дистонија.

Ова дополнително нагласува еден од новите аспекти на класификацијата на тремор, а тоа е можноста пациентите да го менуваат фенотипот со текот на времето, а со тоа и дијагностичката етикета. Сепак, треба да бидеме јасни дека сите овие се дијагнози на оска еден, засновани само на клиничкиот фенотип, без априори претпоставки за основната етиологија, која се третира според втората оска на класификацијата на тремор.

[00 10 48] Д-р Сара Шефер: Се осврнавте на неколку работи што ме изненадија и мене, а тоа е дека чистотата на алкохол е всушност помала во споредба со пациентите со повеќе дистонични карактеристики, не го знаев историскиот контекст. Тоа е многу интересно. Ви благодарам што го споделивте тоа. Исто така, бев изненаден што имаше специфичност на задачата кај некои чисто ET пациенти.

И интересно е да се знае дека тие не мора нужно да развиваат дистонични карактеристики. Значи, секако сè уште има многу прашалници. Знаете, малку зборувавте за ова и, и во вашиот труд е јасно дека овие се чини дека се барем на фенотипски континуум, нели? Постои чист етерично растројство, постои етерично растројство со меки дистонични карактеристики, а потоа има тремор во комбинација со дистонија.

И знаете, со оглед на тоа што семејствата, дури и во рамките на семејствата, може да има членови на семејството кои спаѓаат во која било од овие категории, при што некои членови на семејството имаат чиста етерична дистонија, други со цервикална дистонија и дистоничен тремор на главата, па дури и кај поединци со текот на времето, дистоничните карактеристики можат да станат поизразени со текот на годините и децениите. И во вашите резултати откривте дека етерична дистонија со, ах, и тремор со дистонија се поразновидни со тремор со меки дистонични карактеристики помеѓу нив на многу начини. Значи, повикувате на потребата од биомаркери за да се помогне во разликувањето помеѓу овие ентитети. Зошто мислите дека е важно да се направи оваа разлика со оглед на тоа колку преклопување има кај поединците и во семејствата?

[00 12 26] Д-р Роберто Еро: Во право си. Но, од феноменолошка гледна точка, навистина постои континуум. Ако ја земете предвид Паркинсоновата болест како референца, од едната страна имате пациенти со изразен тремор кој ги засенува другите моторни карактеристики, а од другата страна имате пациенти без никаков тремор.

Ако носите спекулум за дистонија, истото се открива кај пациенти со изразен тремор, ретко може да имате пациент со ген за дистонија кај телото со синдром на изолиран тремор, како и пациенти со очигледна дистонија, но без тремор. Сепак, имаме и докази дека пациентите во истата категорија на тремор може да бидат различни.

На пример, постојат неколку студии за неинвазивна церебеларна стимулација, кои се спроведени кај ET и кај тремор во комбинација со дистонија, и она што е покажано е дека во обете групи имало и испитаници кои реагирале и испитаници кои не реагирале, што укажува на различен патофизиолошки механизам. Ќе забележам некои феноменолошки карактеристики како што се грчеви на треморот, неправилности во просторниот и временскиот домен, кои беа предикативни за недостаток на одговор.

Бидејќи овие карактеристики не се собираат сигурно со голо око, мислам дека употребата на биомаркери - на пример, напредната неврофизиологија, можеби примената на техники на машинско учење, може да ни помогне да утврдиме од механистичка перспектива од каде доаѓа треморот, што може да има важни терапевтски импликации, а ова веќе важи за DBS или ултразвучно таргетирање.

Значи, не би го поделил или групирал овој синдром нужно. Мислам дека мора да се навикнеме на [00:14:00] клиничката варијабилност на треморните синдроми и фенотипот кај овие пациенти.

[00 14 04] Д-р Сара Шефер: Да, сакав да те прашам дали си лампер или сплитер. Звучиш малку како сплитер во твојот одговор, но јас, јас разбирам дека тоа е лажна дихотомија. Значи, претпоставувам дека си некаде помеѓу. 

[00 14 15] Д-р Роберто Еро: Да, понекогаш треба да ги групирате овие пациенти. Зависи од истражувачкото прашање, мислам.

[00 14 22] Д-р Сара Шефер: Според вас, кои се следните чекори? Дали вашата група има нешто понатамошно во тек или планира?

[00 14 28] Д-р Роберто Еро: Па, како што реков, TITAN е истражувачка платформа дизајнирана да собира широк спектар на податоци што опфаќаат и клинички и неклинички информации, вклучувајќи биолошки примероци, на пример. Целта е да се создаде голема кохорта на пациенти кои се карактеризираат на најдобар можен начин денес за идни истражувања.

 Само да споменеме неколку идеи, особено сме заинтересирани за еволуцијата на пациентите со ET плус, особено оние со карактеристики што укажуваат на синдром поврзан со стареење. Покрај тоа, се обидуваме да видиме дали примената на техники од типот на компјутерска визија на собраните видеа може да биде корисна за длабинско фенотипизирање на овие пациенти, но има уште многу што треба да се случи, затоа следете нè. 

[00 15 07] Д-р Сара Шефер: Ви благодарам што зборувавте

Со нас денес за вашиот труд и споделувањето на вашите мисли. И можеби ќе се видиме на состанокот на Здружението за нарушувања на движењето.

[00 15 16] Д-р Роберто Еро: Апсолутно. Ќе се видиме во Филаделфија.