Серија Атаксија: Лекување на церебеларна атаксија во 2026 година - Што е ново?

Д-р Лијана Розентал: Па, ви благодарам многу што ме поканивте. Мило ми е што сум тука.

Проф. Орландо Барсотини: Лиана до неодамна атаксиите, особено генетските форми [00:01:00] се сметаа за неизлечива болест. За да го започнеме нашиот разговор, дали имаме причини за оптимизам или не?

Д-р Лијана Розентал: Значи, Орландо, мислам дека имаме причини за оптимизам. Постојат голем број различни работи за кои сум навистина возбуден. Додека размислуваме за нашите третмани за различните генетски атаксии. Во времето кога работев и помагав во лекувањето и управувањето со луѓе со атаксија, односно поминаа околу 10 до 15 години и во текот на тој период, видов неверојатен раст во нашата способност да размислуваме и да ја разбираме патофизиологијата, да ја примениме за идентификација на нови биомаркери.

Исто така, забележав неверојатен раст на интересот на фармацевтските компании за лекување на атаксии. И затоа мислам дека таа комбинација навистина ќе биде многу возбудлива во иднина. И покрај тоа, земете го целиот тој раст што го гледаме кај атаксијата, а потоа го додавате и успехот што се случи во други области во однос на генските терапии.

И така, идејата дека другите болести можат успешно да се лекуваат со генски терапии, не гледам зошто не можеме да се надеваме дека наскоро ќе имаме слични третмани во светот на атаксијата. И конечно, другата работа за која сум навистина возбуден во однос на оптимизмот за атаксијата е одобрувањето на омавелоксолон за Фридриховата атаксија. Затоа мислам дека сето тоа заедно има многу причини за оптимизам.

Проф. Орландо Барсотини: Да. Како што споменавте неодамна, омавелоксолонот беше одобрен за Фридрихова атаксија. Можете ли да ни кажете малку повеќе за овој лек? И моето второ прашање во оваа тема, дали овој лек е индициран за сите пациенти со Фридрихова атаксија или ни е потребна одредена селекција на пациенти?

Д-р Лијана Розентал: [00:03:00] Прво, дозволете ми да ви кажам малку за лекот, и не сакам премногу да се заглавувам во разговори за механизмот на дејство, но мислам дека е корисно бидејќи ова значи дека одредено разбирање на механизмот на дејство е она што ни овозможува да кажеме дека овој лек ќе делува, а потоа го тестираме кај пациенти и секако, помага.

Па мислам дека тој пат е навистина добар за размислување. Значи, во суштина кај луѓе кои немаат Фридрајхова атаксија, постои овој NRF2 протеин и кога ќе стигне до јадрото, тој ќе активира антиинфламаторни патишта. Можеме да го оставиме така. Очигледно е многу посложено од тоа.

Но, она што се случува кај луѓето со Фридрихова атаксија е дека овој протеин ќе претрпи деградација што доведува до зголемување на оксидативниот стрес. Така, наместо да оди во јадрото и да промовира антиинфламаторни патишта, тој ќе се деградира и нема да ја врши својата функција. А омавелоксолонот, веруваме, го спречува ова деградирање.

И затоа, со [00:04:00] запирање на разградувањето, протеинот може да оди во јадрото и да го прави она што треба да го прави. Значи, постоеше таа основна научна позадина, а потоа, секако, мораше да се премине на клиничките студии. И во најголемата студија, студијата MOXIe, пациентите со омавелоксолон беа подобри на 48 недели од оние на плацебо.

И тие беа подобри користејќи ја mFARS, Модифицираната скала за оценување на атаксија на Фридрајх. Понатаму, тие направија дополнителни анализи. Не само што пациентите беа подобри на 48 недели на лекување со лекот отколку на плацебо. Покрај тоа, имаше и анализа на одложен почеток што покажуваше дека на 72 недели, луѓето на омавелоксолон беа подобри од плацебо.

И тие исто така направија анализа, па дури и подолга студија во споредба со податоците од природната историја. И повторно, луѓето кои го земале лекот биле подобри од плацебо. И конечно, кога ќе престанете со омавелоксолон, кај некои од пациентите состојбата се влошила. Значи, ако сето тоа се спои, идејата е дека овој лек се чини дека [00:05:00] сигурно помага симптоматски и веројатно ја модифицира болеста кај лицата со Фридрајхова атаксија, што е секако многу возбудливо.

Во моментов, да се осврнам на вашето прашање дали е индициран за сите пациенти, што мислам дека е навистина важно прашање. Во моментов е одобрен за лица на возраст од 16 години и постари. И тоа се одобренијата од американската ФДА, Европа и многу други земји, мислам. И тоа би требало да го проверам. Во моментов прават студија за да го испитаат омавелоксолонот и лицата на возраст од 2 до 15 години.

Нема да ги знаеме резултатите од таа студија барем неколку години. Тие почнаа да ги запишуваат пациентите пред нешто помалку од една година. Значи, нема да ги знаеме резултатите уште некое време. Затоа мислам дека има дискусија и има разумна дискусија што треба да се води за вредноста на употребата на омавелоксолон надвор од препорачаната ознака кај деца под 16 години, но тоа е [00:06:00] надвор од препорачаната ознака.

Загриженоста всушност се фокусира на функцијата на црниот дроб, па затоа прашањето зависи од дозата. Која доза е соодветна за деца? Да се ​​осигураме дека не предизвикуваме повеќе од минливо зголемување на тестовите за функцијата на црниот дроб, за кои знаеме дека лекот може да предизвика ова минливо зголемување на LFT-ите. И затоа мислам дека ова се прашањата за безбедноста што треба да се разгледаат.

И потоа, исто така, ефикасноста за помладите деца. Мислам дека прашањето е, луѓето кои се навистина задоволни со лекот, дали би се чувствувале удобно да го препишат на некој што има 14 или 15 години? Но, следното прашање, се разбира, дали осигурувањето воопшто ќе го покрие тоа? Значи, тоа се проблемите што се јавуваат во врска со употребата надвор од ознаките.

Но, сега е за луѓе на возраст од 16 години и постари.

Проф. Орландо Барсотини: Во ред. Ви благодарам. Лијана, сега се префрламе на спиноцеребеларни атаксии. Знаеме дека трорилузолот не е одобрен од [00:07:00] FDA. Дали вашите очекувања во врска со употребата на антисенс олигонуклеотиди кај атаксија се совпаѓаат? Дали веќе имаме позитивни резултати со оваа терапија?

Д-р Лијана Розентал: Според моите сознанија за атаксија, немаме никакви позитивни резултати за ASO. Имаше студија за SCA3 ASO која беше прекината поради безбедносни проблеми. Всушност, сум навистина ентузијастичен за ASO како концепт за третмани на атаксија, и постојат голем број различни клинички испитувања кои се во тек, кои се чини дека ги решиле некои од овие почетни безбедносни проблеми и дека тие се во тек.

Во моментов, тие се уште се во рана фаза, па затоа е тешко да се каже кога ASO навистина ќе станат вистински потенцијален третман во споредба со раните клинички испитувања. Но, во моментов сум возбуден од идејата дека постојат голем број компании кои ги спроведуваат овие рани клинички испитувања со идејата дека ASO може да бидат навистина одличен третман во иднина.

Проф. Орландо Барсотини: Во ред. Знаете дека многу пациенти со атаксија може да имаат церебеларни и немоторни симптоми. На пример, со нарушувања на спиењето, замор, невропатија и когнитивна дисфункција. Можете ли да ни кажете за вашиот клинички пристап кон овие специфични симптоми? 

Д-р Лијана Розентал: Мислам дека неколку работи се важни во однос на симптоматското справување. Првата е навистина во многу погледи да се препознае симптомот дека пациентот го има овој проблем, а многу пациенти не сфаќаат дека нивниот замор или нивната невропатија или нивната когнитивна дисфункција се поврзани со нивната атаксија.

Значи, мислам дека првиот чекор е всушност само да им се постави прашањето на пациентите и да му се даде до знаење дека, да, ова може да биде поврзано. А потоа следниот [00:09:00] чекор што се обидувам да го направам за сите овие симптоми е прво да размислам за секој симптом, колку го мачи пациентот?

И потоа, колку тоа влијае на нивната функција? И потоа, кои се сите работи што можеме да ги третираме во врска со тој симптом. Значи, иако во моментов не можеме да ја промениме основната патофизиологија на нивната атаксија, некои пациенти имаат нарушувања на спиењето, не само поради нивната атаксија, туку и поради други проблеми.

Значи, осигурајте се дека ги разгледувате и размислувате за сите други причини. Дали разгледувате работи како што е апнеја при спиење? Дали вежбаат? За невропатија, дали би имале корист од габапентин? Дали би имале корист од други видови лекови? За когнитивна дисфункција, секогаш поминувам доста време размислувајќи за сите други работи. Значи, кардиоваскуларни фактори на ризик, дали се добро контролирани холестеролот, крвниот притисок. Ако имаат губење на слухот, дали носат слушни апарати? Дали нивното губење на слухот е воопшто проценето? Дали ги разгледуваме и нарушувањата на спиењето од аспект на когнитивна дисфункција?

Дали го разгледуваме расположението и симптомите на расположението од аспект на когнитивна дисфункција и од аспект на квалитетот на животот? Значи, многу од овие симптоми имаат лекови, секако, што можеме да ги користиме, но исто така треба да се осигураме дека размислуваме за сите други причини. Значи, иако не можеме да помогнеме во делот со атаксија, ако можеме да помогнеме со другите 5, 10, 20% што придонесуваат за симптомот, тоа барем ќе го подобри чувството на пациентот.

Така размислувам за секој од овие различни симптоми, а потоа ги едуцирам пациентите дека тоа е навистина дел од нивната атаксија. Затоа сакам да размислувам за тоа холистички на тој начин.

Проф. Орландо Барсотини: Лиана, денес ја знаеме важноста на вежбањето кај неврогенеративните болести како што се Паркинсоновата и Алцхајмеровата болест. Колкава е важноста на вежбањето [00:11:00] кај пациенти со атаксија и дали во моментов имаме некои тековни клинички испитувања на оваа тема?

Д-р Лијана Розентал: Значи, имало многу клинички испитувања кои го испитувале вежбањето кај атаксија. Има две за кои секогаш зборувам. Една студија што ја спроведе Хопкинс од групата на Ејми Бастијан и Џен Келер. Она што навистина ми се допадна кај оваа студија е тоа што беше помала група, но она што директно покажа е дека интензитетот на вежбањето е важен.

Значи, пациентите кои ја сметаа вежбата за попредизвикувачка, имаа поголема корист од неа, па затоа навистина сакав да разговарам за тоа со пациентите бидејќи мислам дека е директно применливо во однос на тоа дали се осигурувате дека се туркате себеси. Безбедното туркање себеси е клучната поента тука, но туркајќи се себеси, ќе имате поголема корист од вежбата.

Другата студија за која бев навистина возбуден бидејќи [00:12:00] пациентите секогаш прашуваат каква вежба треба да правам? И така, другата студија беше студија што штотуку излезе од групата во Колумбија и е објавена во JAMA уште во 2025 година, односно минатата година. И она што беше возбудливо во врска со тоа е што се занимаваше со терапија со вежбање дома. Значи, домашен, високоинтензивен аеробен тренинг во споредба со тренинг за рамнотежа. И тоа беа 62 лица. Значи, тоа беше разумен број луѓе. И она што всушност го открија е дека аеробниот тренинг постигна поголеми подобрувања во резултатите за рамномерна рамнотежа во споредба со тренингот за рамнотежа.

И секако би можеле да седнеме тука и да разговараме во друго време за сите нијанси на тоа откритие и како јас сè уште би тврдел дека тренингот за рамнотежа е важен и дека тренингот за рамнотежа може да биде корисен за нашите пациенти. Тоа исто така зборува за важноста на аеробните вежби и повторно, за предизвикувањето на луѓето со нивните аеробни вежби. И другата работа што ја откри студијата JAMA, која ја сметав за навистина важна, е дека [00:13:00] постојаното придржување кон тренингот е навистина важно за одржување на придобивките.

Значи, со други зборови, дури и кај луѓето кои вежбаат одлично во првите шест месеци, ако престанат да вежбаат, придобивките се намалуваат. Но, луѓето кои продолжиле да вежбаат продолжиле да ги одржуваат придобивките од таа вежба. Значи, ова зборува за она што претпоставувам дека повеќето од нас им го кажуваат на нашите пациенти, а тоа е дека е навистина важно да продолжите да вежбате и треба да го правите тоа често, и треба да го правите тоа со разумен интензитет.

И мислам дека ова се навистина важни идеи и секогаш постојат дополнителни терапии базирани на вежбање што ги гледам. Ако погледнете на, ако погледнете на@clinicaltrials.gov, секогаш има неколку други дополнителни студии за вежбање, но сите тие во основа го кажуваат истиот концепт, што е одлично.

Проф. Орландо Барсотини: Лиана, знаеме дека инвазивната и неинвазивната стимулација на мозокот е актуелна тема во областа на нарушувањата на движењето. Според тебе, каква е твојата улога во инвазивната или [00:14:00] неинвазивната стимулација на мозокот кај пациенти со церебеларна атаксија и во моето конкретно прашање, колку се безбедни овие терапии за пациенти со атаксија?

Д-р Лијана Розентал: Значи, всушност мислам дека се безбедни. Мислам дека треба да направиме многу повеќе истражувања за навистина да одговориме на тоа прашање. Да бидеме јасни. Податоците што ги видов досега се многу охрабрувачки, би рекол, во однос на нивната безбедност. И мислам дека прашањето што треба да го откриеме има врска со ефикасноста и како да ја оптимизираме таа ефикасност. Како што знаете, Орландо, постојат добри студии кои го испитуваат TMS кај атаксија, односно транскранијална магнетна стимулација. Исто така, постојат некои студии кои ја испитуваат стимулацијата со еднонасочна струја, а потоа има неколку мали испитувања кои прават DBS во дентатно јадро. И во секоја од овие студии, особено студиите за TMS [00:15:00] и студиите за многу мало дентатно јадро, тие покажуваат подобрувања во SARA резултатите и другите резултати и подобрувања во церебеларниот тремор.

Но, треба да научиме како да го оптимизираме и треба да научиме зошто функционира. Исто така, навистина сум возбуден од идејата за транскранијална симулација на еднонасочна струја. Податоците за тоа во моментов се попроменливи. Сè уште мислам дека секое од овие има улога во нашиот третман на пациентите. Само треба подобро да го разбереме и треба да можеме подобро да ја разгледаме неговата ефикасност и безбедност.

Проф. Орландо Барсотини: Лиана. Сега уште една актуелна тема. Колкава е важноста на биомаркерите, па дури и невросликите на биофлуидот, за следење на одговорот на третманот или прогресијата на болеста?

Д-р Лијана Розентал: Значи, мислам дека како што знаеш, Орландо, објективните мерења се апсолутно потребни. Мислам дека во моментов имаме [00:16:00] некои навистина добри кандидати за маркери на прогресија на болеста. Кај многу од атаксиите, имаме среќа во смисла дека дијагностичките маркери не се нужно она што е потребно и дека генетскиот тест може да ни каже дали пациентот има специфична генетска атаксија.

Значи, сега чувството за дијагностички маркери за генетската атаксија е многу од тоа што е направено. Мислам дека, како што учиме повеќе и идентификуваме нови гени, ќе добиваме уште повеќе дијагностички маркери. Бидејќи прогресијата е она што навистина почнува да биде важно. Имаме некои навистина добри кандидати, па имаме работи како големината на понсот што се чини дека е добро мерење на прогресијата на болеста при снимање.

Исто така, постојат некои интересни мерења на типот на МС при снимање кои можеме да ги разгледаме за прогресија, мислам дека се навистина интригантни. А потоа и нивоата на NFL во однос на биомаркерите на биофлуидите. Исто така, навистина интересно. Работата со нивоата на NFL е што, бидејќи тие ќе се зголемат пред дијагнозата и [00:17:00] пред почетокот на симптомите, тогаш се чини дека малку се стабилизираат.

Значи, тие можеби не се најдобрата прогресија, но можат да бидат навистина добри маркери за ангажирање на целта. И затоа мислам дека тука доаѓа до израз другото интересно прашање. Мислам дека објективниот биомаркер е едно од клучните нешта што ни се потребни. Повеќекратни, веројатно објективни биомаркери се клучните нешта што ни се потребни за побрзо развивање на третмани.

Значи, стигнуваме до целта, иако напредуваме во ова прашање. Ние како заедница и регулаторните агенции сè уште не сме се обединиле, ќе ги прифатиме овие маркери како крајни точки и затоа мислам дека тоа е дел од она кон што сите треба да работиме.

Проф. Орландо Барсотини: Во ред. Ви благодарам. Лијана, ова е моето последно прашање. Веројатно најтешкото прашање, но што е потребно за да се забрза развојот на нови третмани? И кажете ми повеќе за вашите перспективи за иднината.

Д-р Лијана Розентал: Мислам дека [00:18:00] има голем број работи што се потребни, и мислам дека клучот е како можеме да ги правиме овие истовремено? Како можеме да бидеме сигурни дека работиме на секое од нив и дека сè ќе се одвива добро. Затоа мислам дека неколку работи што апсолутно ни се потребни се чувствителни и валидирани, е клучниот збор таму, мерки за исход што можеме да ги разгледаме во клиничките испитувања. И овие валидирани мерки за исход потоа треба да бидат прифатени од регулаторните тела. Во однос на крајните точки за овие клинички испитувања. Значи, малку е кружно, но ни требаат валидираните крајни точки потоа да бидат прифатени за да бидат тестирани, и треба да можеме да продолжиме со тоа бидејќи мислам дека имаме некои добри кандидати, особено во однос на ангажирањето на целта. Друга работа што мислам дека ни е потребна е што ни требаат поадаптивни дизајни на испитувања. Значи, особено кај овие ретки болести, каде што има максимален број пациенти што ни го привлекуваат вниманието. [00:19:00] Овие адаптивни дизајни на испитувања, работи како што се платформски студии и други дизајни, навистина ќе овозможат поефикасно тестирање на повеќе интервенции, но за навистина да се оптимизира таа ефикасност, повторно, ни се потребни овие мерки за исходот.

Значи, сето тоа се враќа назад и работиме на подобро разбирање на патофизиологијата на болеста, а токму тој основен научен столб ќе ни каже кои лекови треба потенцијално да ги тестираме, дури и тогаш, што е поврзано со тоа кои мерки за исходот. Бидејќи различните лекови може да дејствуваат на малку различни начини за да помогнат во насочувањето на тоа кои мерки за исходот и кои биомаркери сакаме да ги користиме.

Сето тоа додека се осигуруваме дека регулаторните тела ќе го прифатат она што го правиме во однос на одобрувањето на лекови на крајот. Можеби тоа е комплициран одговор. Но, мислам дека таму одиме и мислам дека можеме да ги направиме сите тие работи заедно со цел, се надевам, да добиеме нови третмани во иднина.

Значи, оптимист сум да се вратам на неговото прво прашање, но сепак мислам дека [00:20:00] има уште многу работа што треба да се направи.

Проф. Орландо Барсотини: Ти благодарам, Лијана, што ги сподели овие сознанија и им благодариме на нашите слушатели што ни се придружија. Се надеваме дека оваа епизода ќе ти помогне да пристапиш кон третманот на атаксија со поголема самодоверба и постапка. Ти благодарам.

Д-р Лијана Розентал: Па, ти благодарам што ме покани. Беше прекрасно да разговараме со тебе.