Транскутана стимулација на 'рбетниот мозок за есенцијален тремор

Ќе зборуваме за нејзиниот неодамнешен труд во списанието „Movement Disorders“, насловен како „Frequency Selective Supression of Essential Tremor via Transcutaneous 'rheintellation“. Ви благодариме што ни се придруживте денес.

[00 00 48] Д-р Ана Латоре: Ти благодарам што ме покани. Ми е задоволство.

[00 00 51] Д-р Сара Шефер: Ќе почнам со многу едноставно прашање. Ова може да изгледа како едноставно прашање, но всушност не е толку едноставно. Што е есенцијален тремор [00:01:00] и каков е моменталниот јаз во третманот?

[00 01 03] Д-р Ана Латоре: Да, во право си. Можеби не е толку едноставно. Дефинирањето на есенцијалниот тремор звучи едноставно, но е тема на многу дебати во последниве години. Според најновиот консензус од MDS, тоа е изолиран синдром на тремор кој се карактеризира со билатерален акционен тремор на горните екстремитети кој трае најмалку три години без други невролошки знаци.

Доколку се присутни други невролошки знаци од одредено значење, тоа се класифицира како ET-плус. Но, освен дефиницијата, она што е ново овде е гледањето на ET како синдром, а не како единствен ентитет, што овозможува постоење на повеќекратни етиологии. Ова значи дека билатералниот акциски тремор е исклучително честа манифестација на нарушувања на централниот нервен систем, а причините се различни.

Сепак, ова пошироко гледиште одразува зошто сè уште има толку многу несогласувања околу неговата преваленца, симптомите и прогресијата, како и патологијата од друга страна. Нашето ограничено разбирање за механизмот влијае на третманот. И затоа нашите третмани се претежно симптоматски и делумно ефикасни.

Всушност, достапните третмани можат да се поделат помеѓу интервентни процедури со орални лекови, вклучувајќи инјекции со ботулински токсин, инвазивна или неинвазивна хирургија на мозок. Фармаколошките третмани како што се пропранолол, примидол обезбедуваат симптоматско олеснување само за 37 проценти од пациентите, а придобивките често се ограничени.

Важно е да се напомене дека околу половина од пациентите го прекинуваат овој лек поради несакани ефекти, особено постарите лица кои се најмногу погодени од тремор. Ботулинскиот токсин нуди придобивки за одредени случаи, а за пациентите кои не реагираат на овие третмани, постојат хируршки [00:03:00] пристапи кои имаат предност да ги таргетираат нервните кола поврзани со тремор.

Ова може да бидат интервенции на DBS или лезии како што се фокусирани ултразвуци водени со МРИ. И тие имаат ефикасни резултати, но овие процедури не се секогаш изводливи и премногу инвазивни за некои. Исто така, тие доаѓаат со ризик од компликации и навикнување, на пример, што е намален одговор со текот на времето, што може да се забележи кај дел од пациентите.

Поради сите овие причини, третманот на ЕТ е сè уште незадоволена потреба.

[00 03 35] Д-р Сара Шефер: Значи, споменавте, DBS и слични работи, кои се однесуваат на патофизиолошкиот круг, кој е основа на етерично растројство. Можете ли да зборувате малку повеќе за тоа што знаеме за механизмите што го наведоа вашиот тим да ја разгледа транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок како можен метод на лекување на тремор?

[00 03 56] Д-р Ана Латоре: Да есенцијален тремор точно [00:04:00] патофизиологијата сè уште не е целосно разбрана. Сепак, церебелоталемокортикалната јамка е широко прифатена како главно невронско коло кое вклучува етеричен тремор, како и други акциони тремори. Неколку докази сугерираат дека оваа патолошка осцилација е управувана од малиот мозок.

На пример, неодамнешна студија врз животни, исто така истакната во жешка тема во последните изданија на списанието MDJ, покажа дека популацијата на неврони од оливоцеребеларното коло ја движи осцилацијата зависна од фреквенцијата, типична за ET, потврдувајќи ја значајната улога на малиот мозок. Врз основа на ова набљудување, нашиот тим претходно примени стимулација со наизменична струја преку малиот мозок и face lock кај пациенти со тремор OBT, покажувајќи дека симулацијата може да ја промени церебеларната активност и да предизвика намалување на амплитудата на треморот кај овој пациент.

Сепак, и симулацијата на периферните нерви применета со различни протоколи покажува ветувачки резултати во досегашната супресија на треморот. Затоа, се чини дека нарушувањето на протокот на осцилаторната активност што предизвикува тремор на различни нивоа од неговото ширење, па од неговиот извор, малиот мозок до мускулите, потенцијално може да го супресира.

Значи, идејата со транскутана стимулација на 'рбетниот мозок беше да се нарушат кола што генерираат тремор со таргетирање на 'рбетниот мозок, кој е лесно достапен преку неинвазивна стимулација. И слично на стимулацијата на периферните нерви, нашата намера беше да регрутираме аферентни патишта што проектираат кон осцилаторната мрежа на тремор.

Разгледавме два можни механизма. Еден, активирање на аферентните влакна преку стимулација, што може да ја наруши централната активност на треморот, и второ, дека групата 1А и кожните аферентни влакна би можеле да го намалат треморот преку реципрочна инхибиција или модулирање на кортикалниот мускулен пренос на нагонот за тремор.

[00 06 03] Д-р Сара Шефер: Значи, споменавте неколку други видови на стимулација, транскутана церебеларна стимулација, периферна стимулација. По што се разликуваат тие од транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок? Навистина, како функционира транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок? Како изгледа кај пациентот?

Како изгледа за давателот на услуги? Можете ли да ни нацртате слика?

[00 06 26] Д-р Ана Латоре: Да, значи кога зборуваме за стимулација со струја во овој контекст, станува збор за стимулација со наизменична струја. Значи, за супресија на треморот, видот на стимулација е сличен каде и да ја примените, може да биде малиот мозок, може да биде 'рбетниот мозок и, секако, може да биде на периферниот систем.

Поконкретно, транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок е нов неинвазивен тип на техника на невромодулација, која првенствено се користи за модулирање на 'рбетните мрежи [00:07:00] во состојба како повреда на 'рбетниот мозок за подобрување на спастичноста, а за тоа е докажано дека ја зголемува ексцитабилноста на локалните 'рбетни мрежи преку аференција на дорзалните корени, која потоа делува на десцендентните моторни патишта. Во пракса, тоа е всушност многу едноставно бидејќи вклучува испорака на константна струја преку активна електрода, која е катодата, поставена на кожата над спинозните процеси. Во нашата студија, тоа беше помеѓу C5 C6. А потоа има две дополнителни електроди кои служат како аноди поставени над секоја клучна коска.

Значи, струјата се обезбедува од стимулатор напојуван од батерија. Во нашиот случај, испорачуваме бифасцилни симетрични правоаголни импулси. И за да се спречи регрутирање на моторни неврони, со цел да се избегне мешање во моторната контрола, интензитетот на стимулацијата беше поставен под моторниот праг. Сепак, тој сè уште беше над сензорниот праг [00:08:00], така што пациентите можеа да го почувствуваат чувството на пецкање на задниот дел од вратот, но интензитетот беше калибриран според толеранцијата на пациентот за да се гарантира дека нема непријатност.

Значи, поставувањето е многу едноставно. Користиме три електроди поставени околу вратот. Има мал стимулатор за испорака на струјата и тоа не е непријатно. Малку е полесно да се нанесе преку вратот отколку преку малиот мозок. Затоа размислувавме и за оваа опција во споредба со претходните студии.

[00 08 31] Д-р Сара Шефер: Па, звучи многу едноставно. Речиси нешто што пациентот би можел да го прави дома некогаш во иднина. Кажете ни за вашата студија.

[00 08 39] Д-р Ана Латоре: Да, значи во оваа студија за прв пат го истражуваме потенцијалот на оваа техника за модифицирање на ширењето на треморот кон мускулите кај ET синдромот. Стануваше збор за истражувачка студија, па затоа користиме пристап со отворена јамка, што значи дека стимулацијата не беше прилагодена на карактеристиките на треморот, [00:09:00] но тестиравме различна фреквенција за да видиме дали некоја од нив би влијаела врз намалувањето на треморот.

Нашата хипотеза беше дека стимулацијата и фреквенцијата на треморот. Значи, испораката на иста фреквенција на треморот би била најефикасна. Но, без претходни податоци, пробавме и фреквенција малку надвор од овој опсег, една пониска и една повисока. Значи, пониската беше 1 херц, бидејќи студиите за мозочна и периферна стимулација сугерираат дека оваа фреквенција делува на инхибиторни механизми.

Значи, поентата беше да се инхибира, да се дејствува на инхибиторните кола за да се запре треморот, да се подобри треморот. Повисоката фреквенција беше 21 херци, која беше користена со намера да се таргетира ексцитабилноста на аферентните интернеурони лоцирани во дорзалниот корен. А исто така и затоа што е усогласена со кортикоспиналната моторна контрола на трансмисијата.

Исто така, вклучивме и контролна состојба со стимулација на трапез мускул за да исклучиме дека супресијата на треморот [00:10:00] може да биде посредувана со регрутирање на кожни аферентни влакна, а не на дорзалниот корен. Експериментот се состоеше од 60-секундно снимање на треморот, за време на кое пациентите мораа да ги држат рацете исправени, и ова беше под секоја состојба.

Значи, при оваа стимулација на фреквенцијата на тремор, 1x стимулација, 21x и стимулација на трапез мускул. И исто така без стимулација, што секако беше искористено како основа за споредување на промените во треморот за време на самата интервенција. И треморот беше снимен со триаксијален акцелерометар поставен на задната страна од раката.

И за да се обезбедат непристрасни резултати, на учесниците не им било кажано која фреквенција се користи.

[00 10 45] Д-р Сара Шефер: Што покажаа вашите податоци?

[00 10 47] Д-р Ана Латоре: Главниот наод беше значително намалување на амплитудата на треморот кога транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок беше применета на фреквенцијата на треморот. Ова намалување стана статистички [00:11:00] значајно во последната половина од 60-те секунди, односно од 30 секунди па натаму, што укажува на постепено зголемување на ефектот.

За да дадеме поблиска претстава за степенот на подобрување на амплитудата на треморот, покрај таканаречениот зета скор, понудивме и процент на намалување на треморот, кој беше околу 35-40% во споредба со почетната вредност. Стимулацијата на 21 Hz не го промени треморот, додека 1 Hz предизвика благо, незначително намалување на треморот, веројатно поради општ инхибиторен ефект.

Од друга страна, стимулацијата на трапезиус ја зголеми амплитудата на треморот и веројатно се должи на мускулни грчеви што се шират на засегнатите мускулни групи што ги забележавме клинички. Друг интригантен и неочекуван наод што би сакал да го споменам е дека за време на стимулацијата на фреквенцијата на тремор, подгрупа на пациенти покажала конзистентна [00:12:00] синхронизација помеѓу фазата на тремор и испорачаната стимулација.

Значи, феномен познат како „entrainment“. Значи, усогласувањето на овие две страни беше поврзано со намалување на амплитудата на треморот, што укажува на потенцијална причинско-последична врска помеѓу „entrainment“ предизвикан од стимулација и сузбивањето на треморот.

[00 12 22] Д-р Сара Шефер: И како вашите резултати помагаат да се разјасни како транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок всушност може физиолошки да влијае на треморот кај овие пациенти?

[00 12 33] Д-р Ана Латоре: Значи, оваа студија дава рани докази дека оваа стимулација може да се меша со ширењето на треморот, но точниот механизам бара понатамошно истражување. Значи, можеме само да заклучиме кои се главните механизми, како tSCS може да го намали треморот. Еден вклучува стимулација на аферентниот дел од дорзалниот корен. Значи, можеме да претпоставиме дека активирањето на дорзалниот корен со краток пулс на стимулација би било проследено со период на супресија.

И бидејќи треморот и стимулацијата не се кохерентни, треморот и импулсите од дорзалниот корен би се спротивставиле еден на друг, што резултира со намалување на треморот. Сличен механизам се претпоставува за супресија на треморот и за време на периферната стимулација. Сепак, за време на стимулацијата на 'рбетниот мозок може да биде поефикасна поради анатомската одвоеност помеѓу сензорните моторни влакна и стимулацијата на голем број аференти во споредба со стимулацијата на периферните нерви.

Дополнително, друга можност е дека активирањето на големи, средни аферентни влакна во дорзалниот корен може да го наруши генскиот круг на тремор преку ринозните патишта што се проектираат во мрежата на тремор преку таламусот или малиот мозок од другата страна. Можно е дека преку ангажирање на сензорни патишта можеме.

Транс [00:14:00] синаптички конвергираат на моторните базени, што доведува до намалување на наизменичната мускулна активност. Значи, во овој случај, ефектот на стимулацијата врз треморот може да се припише на модулацијата на 'рбетните рефлекси, бидејќи е познато дека аферите од Група 1а придонесуваат за засилување на треморот.

преку реципрочна инхибиција. Значи, истовременото активирање на агонистички антагонистички аференти може да го намали наизменичниот модел типичен за тремор. Сепак, не може да се исклучи интеракција помеѓу 'рбетниот и супраспиналниот ефект. Конечно забележување за зафаќањето што го забележавме, ова веројатно придонело за ефикасноста на стимулацијата и околу една третина од испитаниците.

Ова беше изненадување бидејќи вообичаено се смета дека активирањето на треморот ја зголемува амплитудата на треморот. Барем ова е она што е забележано при стимулација на таламусот. Сепак, фазно зависната модулација со наизменична струја не влијае постојано на амплитудата, а супресијата на амплитудата не секогаш одговара на значајно фазно активирање.

Значи, ова откритие е интригантно и бара понатамошно истражување.

[00 15 12] Д-р Сара Шефер: Значи, споменавте спинални наспроти супраспинални удари. Ме натера да се запрашам дали сте го преместиле транскутаниот стимулатор на 'рбетниот мозок на различни делови од 'рбетниот мозок за да видите дали ударите се различни во зависност од тоа каде го стимулирате. Очигледно сте ги стимулирале цервикалните корени, а ова беа тремор на горните екстремитети што ги гледавте.

Можеш ли воопшто да зборуваш за тоа?

[00 15 41] Д-р Ана Латоре: Ова е многу интересно прашање. Всушност, не направивме никаква друга истражувачка стимулација преку 'рбетниот мозок, барем во оваа студија, но тоа е нешто што би можеле да го истражиме. Како што добро рековте, го избравме ова ниво поради треморот на горните екстремитети. И во [00:16:00] претходните студии каде што ова беше применето за спастичност, најчесто беше применето на лумбално ниво само за да дејствува на нозете.

Но, постојат некои докази кои укажуваат дека секако може да има влијание преку аферентни патишта на други нивоа на 'рбетниот мозок. Значи, можеби е можно да има промена во ексцитабилноста на 'рбетниот мозок ако примените различни нивоа на 'рбетниот мозок.

[00 16 29] Д-р Сара Шефер: Дали имате некакви размислувања за тоа колку долго може да трае ова и колку често или колку континуирано може да треба да се користи стимулацијата за да им користи на пациентите? Откривте дека пациентите се подобрија во втората половина од вашиот блок од 60 секунди, нели? Дали имате претстава дали откако стимулаторот ќе се исклучи, тие продолжуваат да имаат подобрување во треморот?

Можеби немате доволно информации бидејќи ова беше истражувачка студија. Како што споменавте [00:17:00], дали воопшто имате доволно информации за да претпоставите каква би можела да биде или да изгледа ова во иднина во клиничката пракса?

[00 17 09] Д-р Ана Латоре: Ова е особено интересен аспект, секако, бидејќи може да има најзначајна импликација за третманот на пациентите. И во право сте, не го истраживме овој аспект во оваа студија, но имаме некои од претходната работа, каде што постои одржлив ефект. По стимулацијата, на пример, во студијата за симулација на церебеларна наизменична струја забележавме дека има кратко подобрување на треморот и на крајот од стимулацијата, што сугерира дека продолжената или повторената сесија на стимулација може да доведе до долготраен ефект.

Можеби преку индуцирање промени во невропластичноста, како што се случува со овој тип на стимулација. И како што рековте, забележуваме ефект на зголемување, па треморот [00:18:00] се подобри по 30 секунди. Значи, тоа е уште еден предлог дека можеби ако аплицираме подолго време или сесијата се повторува различно, може да има ефект на зголемување што ја прави стимулацијата, ефектот на симулацијата да трае подолго. 

Сакав само да заклучам со тоа, немаме докази, но претпоставувам дека дневната сесија од еден час или можеби повторувачката сесија би можела да биде корисна, но ова е важен аспект што треба да се разјасни. 

[00 18 33] Д-р Сара Шефер: Според вас, кои се следните чекори или можеби кои се следните чекори што вашата лабораторија воопшто ги подготвува?

[00 18 40] Д-р Ана Латоре: Па, само земајќи го предвид она што го кажавме, важно е да разјасниме дали континуираната стимулација е неопходна или дали придобивките од повторена сесија можат да бидат изводливи. Но, покрај тоа, нашите следни чекори се фокусираат на три главни цели. [00:19:00] Прво, треба да се разберат механизмите преку кои tSCS го модулира треморот, што би можело да понуди критичен увид во патофизиологијата на етеричното растројство.

Верувам, цврсто верувам дека решавањето на основниот механизам на оваа состојба е клучно за ефикасен третман. Затоа, треба да направиме малку повеќе истражувања во врска со ова. Второ, треба да го идентификуваме протоколот за оптичка стимулација. На пример, тестирањето дали е континуирана или фазно заклучена стимулација со затворена јамка, при што стимулацијата е усогласена во реално време со фреквентната фаза на треперењето, може да даде подобри резултати.

Конечно, планираме да потврдиме дали стимулацијата сигурно го подобрува кинетичкиот тремор, така што за време на задачите, што е примарна грижа за пациентите, тие сакаат да знаат дека можат да држат чаша, дека можат да користат нож, а не само дека треморот се подобрува кога се држи држење на телото. Исто така, би сакале да истражиме дали овие [00:20:00] придобивки би можеле да се прошират и на други видови акциски тремор, на пример, дистоничен тремор.

Значи, заедно, овие следни чекори треба да нè водат во подобрувањето на транскутаната стимулација на 'рбетниот мозок како практична терапевтска опција за етерично растројство, се надеваме.

[00 20 16] Д-р Сара Шефер: Нагласивте важна поента, а тоа е дека ова истражување е корисно за да се обидеме да ја откриеме основната патофизиологија на етеричното растројство, а истовремено го разгледуваме како терапевтска опција. Тоа го прави дополнително возбудливо.

Ви благодариме многу што ни се придруживте и што ни раскажавте сè за вашето учење.

[00 20 37] Д-р Ана Латоре: Ти благодарам што ме покани. Беше многу убаво што разговарав со тебе. [00:21:00]